日前，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微团队联合杨胜勇团队，与中国科学院长春应用化学研究所王晓辉团队、华中科技大学刘剑峰团队合作，在《自然》（Nature杂志）上发表最新研究论文，揭示了5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）介导的非经典Gi信号通路的新机制，开发出具有潜在转化价值的新型抗抑郁候选药物。

以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍已在全球范围构成日益加重的公共卫生负担。据了解，当前临床一线用药的疗效与可及性仍受到应答率不足（约30%）、起效缓慢（最长可达12周）以及长期副作用负担较高（约38%）三大瓶颈制约。近几年，裸盖菇素等精神活性物质被认定为重度抑郁症突破性疗法，但这类分子介导的致幻效应，使临床的随机双盲评估受限，存在较大安全隐患，解析该类物质的致幻机制是推进致幻剂疗法走向更广泛临床应用的关键科学问题。

据相关专家介绍，5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）被认为是裸盖菇素等精神活性物质的核心靶点，研究团队通过探索不同类型的致幻剂与靶点5-HT2AR药理学机制的异同点，发现除已知的Gq与β-arrestin通路外，致幻剂能够显著激活5-HT2AR介导的非经典Gi信号通路，且与nHAs在该通路上呈现明确差异。进一步体内实验表明，功能性Gi信号在致幻相关行为表型中起关键作用；相对地，Gq通路更主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应，从而为“疗效—致幻分离”的机制提供了重要基础。

在机制认识基础上，研究团队获得了Gq偏向性的新型先导化合物DOI-NBOMe。该化合物具备良好血脑屏障透过性，在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑效应，同时未见明显致幻等相关副作用。专家表示，研究实现了从药理机制到新型分子设计的系统性探索，为开发更高效、更安全的新一代精神疾病干预药物提供了重要理论依据与技术路径。

记者 胡瑰玮

编辑: 段琪琳 责编: 张烁